Es una antigua luchadora por la libertad en el movimiento FRELIMO de Mozambique y la primera ministra de Educación de ese país.
Machel elaboró un informe pionero de UNICEF, «El impacto de los conflictos armados en los niños», que cambió la forma en que las Naciones Unidas y los Estados miembros responden en las zonas de conflicto. Machel es miembro fundador y vicepresidenta de The Elders, y desempeñó un papel clave en la creación de Girls Not Brides. Es miembro del Grupo de Promoción de los Objetivos de Desarrollo Sostenible del Secretario General de las Naciones Unidas.
Es presidenta de la Junta Directiva del Foro de Políticas de la Infancia de África, presidenta de la Junta Directiva del Centro Africano para la Resolución Constructiva de Conflictos, presidenta de la Junta Directiva de United People Global y presidenta ejecutiva del Instituto Mandela de Estudios para el Desarrollo. Machel es miembro del Consejo del South African Future Trust (SAFT), la Fundación Mo Ibrahim, la Fundación Kofi Annan y Education Above All. Es presidenta emérita de la Asociación para la Salud de la Madre, el Recién Nacido y el Niño (PMNCH) y es miembro de la Junta Consultiva Mundial de la Agenda de los Jóvenes de UNICEF.
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